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  • 商品名: 爱立汀
  • 通用名: 注射用培美曲塞二钠
  • 规  格: 0.1g,0.2g,0.5g(按培美曲塞计)
  • 批准文号: 0.1g国药?#30002;諬20163003,0.2g国药?#30002;諬20163004,0.5g国药?#30002;諬20080230
  • 适 应 症: 非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤


药品名称

通用名称:注射用培美曲塞二钠
英文名称:Pemetrexed Disodium for Injection
汉语拼音:Zhusheyong Peimeiqusai Erna

成份

主要成份为培美曲塞二钠
化学名称:N-{4-[2-(2-氨基-4-氧-4,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二钠盐二倍半水合物。
化学结构式:

?#32959;?#24335;:C20H19N5Na2O6·2.5H2O
?#32959;?#37327;:516.41
辅料:?#20107;?#37255;、盐酸、氢氧化钠

性状

本?#32954;?#31867;白色至淡绿色冻干块状物或粉末。

规格

0.1g(按C20H19N5O6计)、0.2g(按C20H19N5O6计)、0.5g(按C20H19N5O6计)

不良反应


由于各临床试验条件差异很大,不良反应率不能?#33519;?#29992;于与其他临床试验的不良反应率相比,,也不可能反映出临床?#23548;?#20013;观察到的不良反应?#30465;?br /> 在临床试验中,采用培美曲塞单药治疗时的最常见不良反应(发生率≥20%)有乏力、恶心和食欲减退。当培美曲塞与顺铂联用时,增加的常见不良反应(发生率≥20%)包括呕吐、嗜中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、口腔炎/咽炎、血小板减少和便秘。
国外不良反应信息:
非小细胞肺癌(NSCLC)-与顺铂联用
非小细胞肺癌(NSCLC)-维持治疗
非小细胞肺癌(NSCLC)—二线治疗
恶性胸膜间皮瘤(MPM)—与顺铂联用
国外上市后不良反应信息等详见说明书。


禁忌


对培美曲塞或该制剂中的任何其它成份有重度过敏史的患者,禁忌使用培美曲塞。禁忌同?#33519;?#31181;黄热病疫苗(参见【药物相互作用】)。


注意事项


预服药物

需要补充叶酸和维生素B12

为减少与治疗相关的血液学毒性和胃肠道毒性,必须指导接受培美曲塞治疗的患者补充叶酸和维生素B12,作为预防措施(见【用法用量】)。在临床试验中,当预?#26639;?#20104;叶酸和维生素B12后,3/4级血液学毒性?#22836;?#34880;液学毒性如嗜中性粒细胞减少、发热性嗜中性粒细胞减少和伴3/4级嗜中性粒细胞减少的感染的总体毒性?#31995;停?#21457;生率下降。

补充皮质类固醇

在临床试验中没有接受皮质类固醇前驱治疗的患者中,皮疹发生率更高。地塞米松(或同类药物)预服给药可以降?#25512;?#32932;反应发生率和?#29616;?#31243;度(见【用法用量】)。

骨髓抑制

培美曲塞可以抑制骨髓,表现为嗜中性粒细胞减少、血小板减少?#25512;?#34880;(或全血细胞减少症)(见【不良反应】);骨髓抑制通常为剂量限制性毒性。应根据前一个周期中的最低ANC、血小板计数和最?#29616;?#30340;非血液学毒性来确定后续周期的剂量调整(见【用法用量】)。

肾功能下降

培美曲塞主要以原形经肾脏排泄。肾功能下?#21040;?#20250;导致培美曲塞清除率下降和暴露量(AUC)升高(见【用法用量】?#27712;?#33647;代动力学】)。在肌酐清除率≥45ml/min的患者中,不需要进行剂量调整。因试验中肌酐清除率<45ml/min的患者数量有限,无法得出剂量建议。因此,肌酐清除率<45ml/min的患者不应接受培美曲塞(见【用法用量】)。
例没有接受叶酸和维生素B12的重度肾功能损害患者(肌酐清除率19ml/min)在接受培美曲塞单?#26639;?#33647;后因药物相关毒性而死亡。
使用培美曲塞单独或与其它化疗药物联合治疗,曾经报告过?#29616;?#32958;脏事件,包括急性肾衰。许多发生这些事件的患者有出现肾脏事件的潜在风险因素,包括脱水或原有的高血压或糖尿病。
?#24418;?#22312;中度肾功能损害患者中对顺铂与培美曲塞的合用进行研究。
在轻-中度肾功能不全患者中与非甾体类抗炎药合用
对于轻-中度肾功能不全患者(肌酐清除率45~79ml/min),合用布洛芬与培美曲塞时应谨慎。也应慎用其他NSAIDS(见【药物相互作用】)。

肝功能损害患者
 

AST、ALT或总胆红素升高不影响培美曲塞的药代动力学(见【药代动力学】)。
对于培美曲塞治疗过程中发生的肝功能损害,剂量调整的相关指南见表2(见【用法用量】)

【药物相互作用】


非甾体类抗炎药(NSAIDS)
布洛芬
尽管布洛芬(400mg每日4次)可以降低培美曲塞的清除率,在肾功能正常(肌酐清除率≥80ml/min)的患者中可以将布洛芬与培美曲塞合用。在?#32454;?#21058;量的布洛芬合用需谨慎(>1600mg/天)。在轻、中度肾功能不全(肌酐清除率45~79ml/min)患者中合并使用布洛芬与培美曲塞时应谨慎(见【药代动力学】)。
其它NSAIDs
在肾功能正常的患者中(肌酐清除率≥80ml/min),?#32454;?#21058;量NSAIDS或阿司匹林与培美曲塞同时给药应?#33519;?#24910;。
轻、中度肾功能不全患者在接受培美曲塞给药前2天、给药当天和给药后2天中,应避免使用清除半衰期短的NSAIDS。
因为没有培美曲塞与半衰期较长的NSAIDS潜在相互作用的资料,正在使用此类NSAIDS的所有患者应在培美曲塞给药前至少5天、给药当天和给药后2天应中断NSAIDS给药。如果必须进行NSAID伴随给药,应对患者进行密切的毒性监测,尤其是骨髓抑制、肾脏和胃肠道毒性。
肾毒性药物
培美曲塞主要以原形药物通过肾小球滤过和肾小管?#32622;?#32780;经肾脏清除。伴随使用肾毒性药物(如氨基糖苷、髓袢利尿剂、铂类化合物、环孢菌素)可能会导致培美曲塞清除?#26144;佟?#20276;随使用经肾小管排泄的物质(如丙磺舒)?#37096;?#33021;会导致培美曲塞清除?#26144;佟?#19982;上述药物联合用药时应谨慎,必要时应当密?#23633;?#27979;肌酐清除?#30465;?br /> 所有细胞毒药物的常见相互作用
由于癌症患者中血栓形成的风险增加,所以经常会使用抗凝治疗。决定使用口服抗凝药物治疗患者,由于疾病期间抗凝状态的个体内可变性很高,并且口服抗凝药和抗癌治疗之间可能存在相互作用,所以需要增加INR(国?#26102;?#20934;化比值)的监测?#24503;省?br /> 减毒活疫苗
癌症患者中免疫抑制状态较常见,因此,除了禁忌使用的黄热病疫苗外,也不建议同?#33519;?#31181;减毒活疫苗,可能是全身性的致命的疾病风险。


药理毒理

药理作用

培美曲塞是一种多靶点叶酸拮抗?#31890;?#36890;过破坏细胞复制所必须的关键的叶酸?#35272;敵源?#35874;过程,从而抑制细胞复制。体外研究显示,培美曲塞时通过抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶(GARFT)的活性发挥作用,这些酶都是胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物再合成的关键性叶酸?#35272;?#24615;酶。培美曲塞通过还原型叶酸载体和细胞膜?#31995;?#21494;酸结合蛋白转运系统进入细胞。一旦进入细胞,培美曲塞就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸的形式存留于细胞内成为TS和GARFT的更有效的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈?#36136;?#38388;和浓度?#35272;?#24615;过程,而在正常组织内程度相对?#31995;汀?#22810;谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长,从而也?#33073;?#38271;了药物在肿瘤细胞内的作用时间。
临床前试验表明,培美曲塞在体外抑制间皮瘤细胞系(MSTO-211H,NCI-H2050)的生长。使用MSTO-211H间皮瘤细胞系进行的试验表明,培美曲塞与顺铂联用具有协同作用。
对接受培美曲塞单药治疗,为接受叶酸和维生素B12的 补充治疗的患者,采用绝对中性粒细胞计数(ANC)进行了群体药学分析。根据ANC最低值测量,血液学毒性的?#29616;?#31243;度与培美曲塞全身暴漏量或曲线下面积相关。研究中发现,如果患者基线时的胱硫醚或高半胱氨酸浓度高,那么ANC最低值更?#27712;?#34917;充叶酸和维生素B12可以降低这两种物质的浓度。经过培美曲塞多周期治疗后,培美曲塞暴露对ANC最低值没有蓄积影响。
培美曲塞暴露量(AUC)为38.3-316.8ug·hr/mL,ANC下降至最低点的时间为8~9.6天。在相同暴露范围内,经过最低点后ANC在4.2~7.5天?#25351;?#33267;基线水平。
毒理研究致癌性、致突变性、生育力损害
?#24418;?#24320;展培美曲塞的致癌性研究。在小鼠骨髓体内微核试验中,发现培美曲塞具有诱裂变性,但在多种体外试验中(Ames试验、CHO细胞分析),培美曲塞没有致突变性。雄性小鼠接受≥0.1mg/kg/天的静脉给药后(以mg/m2计,大约为人类推荐剂量的1/1666),可导致生育力下降、精子减少和?#21644;?#33806;缩。
?#34892;?#29983;育患者用药见【注意事项】,女性患者用药见【孕妇及哺乳期妇女用药】。


药代动力学

吸收

在426例不同实体瘤癌症患者中,评估了培美曲塞单药剂量范围为0.2~838mg/m210分钟以上静脉输注后的药代动力学。培美曲塞总全身暴露量(AUC)和血浆峰浓度(Cmax)的升高与剂量成比例。经多个治疗周期后,培美曲塞的药代动力学没有变化。

分布

培美曲塞的稳态分布容积为16.1升。体外试验表明,培美曲塞的血浆蛋结合?#35797;?#20026;81%,且不受肾功能损害程度的影响。

代?#32531;?#25490;泄

培美曲塞代谢程度不高,主要通过肾脏由尿清除,在给药后前24小时内,70%~90%的剂量以原?#20301;?#25910;。当肾功能下降时,清除率下降,暴露量(AUC)升高。在肾功能正常(肌酐清除率90mL/min)的患者中,培美曲塞的总全身清除清除率为91.8mL/min,清除半衰期为3.5小时。
在对照试验和单臂试验中的大约400例患者中,研究了特殊人群中的培美曲塞药代动力学。

年龄影响

在26~80岁范围内,没有观察到年龄对培美曲塞药代动力学的影响。

?#21592;?#24433;响

?#23567;?#22899;患者的培美曲塞药代动力学没有差异。

?#32959;?#24433;响

在高加索人?#22836;?#27954;裔患者之间培美曲塞的药代动力学是相似的。?#24418;拮?#22815;数据比较其它?#32959;?#38388;的药代动力学。

肝功能不全的影响

AST、ALT或总胆红素升高对培美曲塞的药代动力学没有影响。但?#24418;?#22312;肝功能损害患者中进行研究。

肾功能不全的影响

在培美曲塞的药代动力学分析中包括了127例肾功能下降的患者。当肾功能下降时,培美曲塞的血浆清除率下降,并导致全身暴露量升高。与肌酐清除率为100ml/min的患者相比,肌酐清除率为45、50和80ml/min的患者的培美曲塞的全身总暴露量(AUC)分别升高65%,54%和13%(见【注意事项】?#27712;?#29992;法用量】)。

儿童患者

临床试验中?#24418;?#32435;入儿童患者。

布洛?#19994;?#24433;响

在肾功能正常的患者中,布洛芬400mg每日4?#32963;?#33647;可使培美曲塞的清除?#24335;檔痛?#32422;20%(AUC身高20%)。尚不清楚更大剂量布洛芬对培美曲塞药代动力学的影响(见【药物相互作用】)。

阿司匹林的影响

服用?#27712;?#20013;剂量的阿司匹林(325mg每6小时一次)不影响培美曲塞药代动力学。尚不清楚更大剂量的阿司匹林对培美曲塞药代动力学的影响。

顺铂的影响

顺铂不影响培美曲塞的药代动力学,培美曲塞也不影响总铂的药代动力学。

维生素的影响

合并使用口服叶酸或肌肉注射B12不影响培美曲塞的药代动力学。

经细胞色素P450酶代谢的药物

根据人肝微粒体体外试验结果预测,对于经CYP3A、CYP2D6、CYP2C9和CYP1A2代谢的药物的代谢性清除,培美曲塞不会产生具有临床意义抑制作用。

贮藏遮光,密闭保存

包装西?#21046;?#35013;,1瓶/?#23567;?br />
有效期24个月

执行标准0.1g、0.2g执行YBH00042016   0.5g执行YBH03062012

批准文号0.1g批准文号为国药?#30002;諬20163003   0.2g批准文号为国药?#30002;諬20163004    0.5g批准文号为国药?#30002;諬20080230

生产企业

企业名称:德州德药制药有限公司
生产地址:山东省德州市经济技术开发区东方红东路6000号
?#25910;?#32534;码:253019
电话号码:0534-2623181
传真号码:0534-2623130
网 址: www.pwtow.tw


适应症

非小细胞肺癌


本品与顺铂联合,适用于局部晚期或者转移性非鳞状细胞?#22836;?#23567;细胞肺癌患者的一线化疗。
本品单药适用于经4个周期以铂类为基础的一线化疗后未出现进展的局部晚期或转移性的非鳞状细胞?#22836;?#23567;细胞肺癌患者的维持治疗。
本品单药适用于既往接受一线化疗后出现进展的局部晚期或转移性非鳞状细胞?#22836;?#23567;细胞肺癌患者的治疗。
不推荐本品在以组织学为鳞状细胞癌为主的患者中使用。

恶性胸膜间皮瘤

本品联合顺铂用于治疗无法?#36136;?#30340;恶性胸膜间皮瘤。
 

 

【用法用量】


本品必须在有抗肿瘤化疗应用经验的?#32454;?#21307;师的指导下使用。本品只能用于静脉输注。
其溶液的配制必须按照“静脉输注溶液的配制”的说明进行。

本品与顺铂联用:

恶性胸膜间皮瘤

本品的推荐剂量为500mg/m2体表面积(BSA),静脉输注10分钟以上。每21天为一周期,在每周期的第1天给药。顺铂的推荐剂量为75mg/m2 BSA,静脉输注时间应超过2小时,应在21天周期的第1天培美曲塞给药结束约30分钟后再给予顺铂。接受顺铂治疗之前和/或之后要有适?#35828;?#27700;化方案(具体给药建议可参见顺铂说明书)。

本品单?#26639;?#33647;:

非鳞状细胞?#22836;?#23567;细胞肺癌
对于既往接受过化疗的非小细胞癌患者,本品推荐剂量为500 mg/m2 BSA,静脉输注10分钟以上。每21天为一周期,在每周期的第1天给药。
预服药物

补充维生素

为了减轻毒性,必须指导接受培美曲塞治疗的患者每日口服低剂量的叶酸制剂或含叶酸的复合维生素。在首次培美曲塞给药前7天中,至少有5天每日必须口服一?#25105;?#37240;而且在整个治疗过程中以及培美曲塞末?#32963;?#33647;后21天应继续口服叶酸。在培美曲塞首?#32963;?#33647;前一周中,患者还必须接受一次维生素B12肌肉注射,此后每3个周期注射一次。在以后的维生素B12注射时,可以与培美曲塞?#25165;?#22312;同一天。在临床试验中,所试验的叶酸剂量范围为350~1000μg,维生素B12的剂量为1000μg。临床试验中最常使用的叶酸口服剂量是400μg(见【注意事项】)。

补充皮质类固醇

在没有接受皮质类固醇预服给药的患者中,皮疹的发生更多见。地塞米松(或同类药物)预服给药可以降?#25512;?#32932;反应的发生率和?#29616;?#31243;度。在临床试验中,培美曲塞给药前一天、给药当天和给药后一天进行?#35828;?#22622;米松4mg每日两次口服给药(见【注意事项】)


实验室监测和剂量调整的建议:

监测


所有接受培美曲塞的患者均应进行全血细胞计数检查,包括血小板计数。应对患者的最低值和?#25351;辞?#20917;进行监测,在临床试验中,在?#30475;胃?#33647;前及每周期的第8和15天进行检查。?#30475;胃?#33647;前还应进行定期的生化检查,以评估肾功能和肝功能。只有?#26412;?#23545;嗜中性粒细胞计数(ANC)≥1500 cells/mm3、血小板计数≥100,000 cells/mm3,肌酐清除率≥45mL/min,总胆红素≤1.5倍正常值上限,碱性磷酸酶(AP)、天冬氨酸氨基转移酶(AST或SGOT)和丙氨酸氨基转移酶(ALT或SGPT)≤3倍正常值上限时,患者才能开始下一个周期的治疗。如果肿瘤累及肝脏,碱性磷酸酶、AST和ALT≤5倍正常值上限是可接受的(见【注意事项】)。

剂量调整

在下一个治疗周期开始时,需根据既往治疗周期血细胞最低计数和最?#29616;?#30340;非血液学毒性进行剂量调整。为了获得充分的?#25351;?#26102;间,可以?#26144;?#27835;疗。待?#25351;?#21518;,应根据表1-3中的指南对患者再次治疗,表1-3中的指南适用于培美曲塞单药治疗或与顺铂联合用药时的剂量调整。

表1:血液学毒性所致培美曲塞(单药或联合用药)和顺铂剂量调整
 

绝对中性粒细胞最低值<500/mm3和血小板最低值≥50,000/mm3.

原剂量的75% (培美曲塞和顺铂).

血小板最低值〈50,000/mm3
无论绝对中性粒细胞最低?#31561;?#20309;

原剂量的75% (培美曲塞和顺铂).

血小板最低值〈50,000/mm3伴出血a,无论绝对中性粒细胞最低?#31561;?#20309;

原剂量的50% (培美曲塞和顺铂).

aNCI的CTC标准(CTC v2.0;NCI,1998)≥CTC 2?#20923;?#34880;的定义。CTC=通用毒性反应标准。
如果患者发生≥3级的非血液学毒性(不包括神经毒性),应暂停本品治疗,直至?#25351;?#21040;疗前水平或稍低于治疗前水平。应按照表2指?#31995;?#35201;求?#25351;?#27835;疗。

表2:非血液学毒性所致培美曲塞(单药或联合用药)和顺铂的剂量调整a,b
 

 

培美曲塞剂量(mg/m2)

顺铂剂量(mg/m2)

除粘膜炎之外的任何3级 或4级毒性

原剂量的75%

原剂量的75%

需要住院的腹泻(不分级别)或3级、4级腹泻

原剂量的75%

原剂量的75%

3级或4级粘膜炎

原剂量的50%

原剂量的100%

a NCI的CTC标准
b不包括神经毒性(见表3)
出现神经毒性,本品和顺铂的剂量调整见表3。如果出现3级或4级神经毒性,应停止治疗。

表3:神经毒性所致培美曲塞(单药或联合用药)和顺铂的剂量调整
 

CTC分级

培美曲塞剂量(mg/m2)

顺铂剂量(mg/m2)

0-1

原剂量的100%

原剂量的100%

2

原剂量的100%

原剂量的50%

aNCI的CTC标准(CTC v2.0;NCI,1998)

停药建议

如果患者经历2次减量后,再次发生了任何血液学或非血液学3或4级毒性,应中止培美曲塞治疗,如果发生了3或4级神经毒性,应立即停止治疗。 

肾损害的患者

在临床试验中,除对所有患者给予的剂量调整建议外,肌酐清除率≥45mL/min的患者不需要剂量调整。因为肌酐清除率低于45mL/min的治疗患者数量不足,无法为该组患者提供剂量调整建议(见【药代动力学】)。因此,根据标准Cockcroft和Gault公式计算(见下面)或根据Tc99m-DPTA血清清除率法测量的肾小球滤过率(GFR)来算得肌酐清除率,如果患者的肌酐清除率<45mL/min,不应进行培美曲塞给药。

?#34892;裕?/p>

[140-年龄]×?#23548;?#20307;重(kg)

=mL/min

72×血清肌酐(mg/dl)

女性:?#34892;?#32908;酐清除率×0.85
在肌酐清除率<80mL/min的患者中进行培美曲塞与非甾体类抗炎药(NSAID)合并给药时,应予以谨慎。(见【药物相互作用】)。

肝损害的患者:

没有发现AST(SGOT)、ALT(SGPT)或总胆红素与培美曲塞药代动力学之间的关系。没有对肝损害的患者,例如胆红素>1.5倍正常值上限和/或转氨酶>3.0倍正常值上限(不存在肝?#22055;?#31227;)或>5.0倍正常值上限(存在肝?#22055;?#31227;)的患者进行特别的研究。

配药及给药注意事项:

如同其它有潜在毒性的抗癌药物一样,应谨慎处理和配制培美曲塞溶液。建议带手?#20303;?#22914;果培美曲塞溶液与皮肤接触,立即使用?#35797;?#27700;和水彻底清洗皮肤。如果粘膜接触了培美曲塞,用清水彻底冲?#30784;?br /> 培美曲塞不是起疱?#31890;?#23545;培美曲塞外渗无特别解毒剂。到目前为止鲜有培美曲塞?#29616;?#22806;渗的报告。培美曲塞外渗处理可按照当地对非起疱剂外渗处理的常规方法进行。

静脉输注溶液的配制
 

  1. 应无菌操作进行重新溶解和进一?#36739;?#37322;培美曲塞静脉输注溶液。
  2. 计算本品用药剂量及用药瓶数。每瓶含一定量的过量培美曲塞?#21592;?#35777;抽取量达到标示量。
  3. 每瓶0.1g/0.2g药品用4ml/8ml?#32531;栏?#21058;的9mg/ml(0.9%)氯化钠注射液溶解成浓度为25mg/ml的溶液。慢慢旋转直至粉末完全溶解。所得的溶液澄清,颜色为无色至黄色或黄绿色都是正常的。重新溶解溶液的pH值为6.6-7.8。且溶液需要进一?#36739;∈汀?/li>
  4. 静脉输注?#27688;?#39035;观察药液有无颗粒物及颜色变化;如果发现不溶性微粒,不能输液。
  5. 重新溶解的培美曲塞溶液必须用?#32531;栏?#21058;的9mg/ml(0.9%)氯化钠注射?#33322;?#19968;?#36739;?#37322;至100ml,静脉输注10分钟以上。
  6. 在冷藏或室温及光照条件下,重新溶解的培美曲塞溶液及输注溶液的化学和物理特性可在重新溶解后24小时内保?#27835;?#23450;。按上述要求制备的培美曲塞重新溶解?#27721;?#36755;注溶液中均?#32531;?#25239;菌?#26639;?#21058;。仅供一次使用,应废弃未使用的溶液。
  7. 按上述要求配制的培美曲塞适用于聚氯乙烯(PVC)给药装置和静脉输液袋。
  8. 在静脉注射前,仅推荐使用0.9%的氯化钠注射液(无?#26639;?#21058;)用于重新溶解及静脉输注前的进一?#36739;∈汀?#22521;美曲塞与含钙稀释剂物理性质不相容,包含乳酸林格氏注射液(USP)和林格氏注射液(USP),因此,不应使用这些溶液。?#24418;?#30740;究培美曲塞与其它药物和稀释剂的联合使用,因此,不推荐将培美曲塞与其它药物和稀释剂联用。

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